A vacina da malária não é muito eficaz. A tecnologia de RNA poderá mudar isso.

Por Kelsey Piper

E uma vacina contra a Malária? (Arte digital: José Oliveira | Fotografias: Pixabay)

Caso se fosse nomear uma doença infecciosa como sendo “a pior do mundo”, a malária provavelmente seria uma das principais candidatas. Todos os anos, esta mata mais de 400 000 pessoas, a maioria delas são crianças. Houve um progresso significativo na luta contra a malária — antes da pandemia da Covid-19, duas décadas de trabalho de saúde pública reduziram as taxas de mortalidade para metade — mas ainda há um longo caminho a percorrer.

Qual será o caminho para finalmente controlar a situação na luta contra a malária? A vacinação RNA, que usa alguns dos mesmos princípios das vacinas do coronavírus da Moderna e da Pfizer/BioNTech. Nos últimos cinco anos, os investigadores têm trabalhado para criar vacinas de RNA para lutar contra a malária. Em 2018, uma equipa da Escola de Medicina de Yale publicou resultados preliminares sugerindo que a sua abordagem da vacina de RNA era promissora — em ratos. No mês passado, uma patente foi aprovada para a sua abordagem.

O que torna os novos desenvolvimentos em vacinas contra a malária especialmente entusiasmantes é o facto de ser extremamente difícil vacinar contra a malária. A doença é transmitida por picadas de mosquito e causada por um parasita, geralmente o P. falciparum, e o parasita tem uma variedade de tácticas para escapar do sistema imunitário. No caso de muitas doenças, quando uma pessoa as supera, nunca mais as contrai; isto não é verdade no caso da malária — é possível contraí-la repetidamente.

Apesar de décadas de investigação, apenas uma vacina contra a malária foi aprovada até agora. Esta tem uma eficácia bastante baixa — talvez cerca de 30% — e requer uma série de quatro vacinas, o que torna a sua administração um desafio em áreas rurais pobres, onde a malária costuma atacar mais.

A maioria das vacinas usa um agente de doença morto ou inactivado. As vacinas de RNA funcionam de maneira diferente: injectam as instruções de RNA que as nossas células usam para produzir proteínas. As células por si mesmas depois produzem as proteínas e desenvolvem uma resposta imunológica a partir destas.

Há razões para pensar que a abordagem de RNA pode produzir imunidade mais durável contra uma doença como a malária. Quando a abordagem foi testada num rato modelo pela equipa da Escola de Medicina de Yale, os resultados preliminares pareceram bons. A próxima etapa são os ensaios clínicos em seres humanos, possivelmente na Universidade de Oxford, onde a vacina está a ser avaliada e cujo programa anti-malária inclui testes de “desafio humano” com voluntários para testar a eficácia da vacina.

Mas não devemos comemorar prematuramente. Ainda há muitas coisas que podem correr mal, desde o momento em que uma vacina é considerada eficaz em ratos até esta salvar centenas de milhares de vidas todos os anos. Mas como a malária causa tanto dano, abordar a sua vacina de muitos ângulos diferentes — mesmo sabendo que a maioria destes não vai dar certo — vale bem a pena. Uma vacina candidata promissora é realmente uma boa notícia, embora devamos estar cientes de que há um longo caminho a percorrer.

Eis por que é tão difícil vacinar contra a malária

A malária é causada por um parasita transportado pelos mosquitos, e os seres humanos são infectados quando os mosquitos os picam.

A doença causa febre e calafrios e, em casos graves, anemia, convulsões e problemas respiratórios. Os adultos saudáveis ​​geralmente recuperam, mas a malária é devastadora para aqueles com sistema imunitários mais fracos, especialmente crianças mais novas e grávidas. A malária é uma das principais causas de abortos espontâneos, nados-mortos e mortes de crianças em todo o mundo.

Nos países ricos, a malária foi amplamente erradicada em meados do século XX por meio da pulverização em massa de insecticidas, incluindo alguns como o DDT, que foram proibidos devido às suas consequências ecológicas. Mas muitos países pobres ainda têm malária endémica e a variedade de mosquitos da malária está a expandir devido às mudanças climáticas.

Medidas como redes mosquiteiras tratadas com insecticida são razoavelmente eficazes contra a malária, mas ninguém pode passar o seu tempo todo debaixo de um mosquiteiro, e ao longo do tempo temos de desenvolver insecticidas aos quais os mosquitos não sejam resistentes. Tratar populações inteiras com medicamentos profiláticos contra a malária também funciona razoavelmente bem, mas é caro e complicado para as crianças que estão em maior risco. Embora as mortes por malária tenham diminuído durante décadas, esse declínio estagnou nos últimos anos.

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Esta doença há muito representa um desafio para os fabricantes de vacinas. É mais difícil de vacinar do que muitas outras doenças em que a vacinação resultou em enormes sucessos na saúde pública. Um dos principais motivos é que esta é causada por um parasita, não por um vírus ou uma bactéria. O parasita tenta desactivar as defesas do sistema imunitário de várias maneiras. Ainda estamos a tentar saber exactamente como faz isso — vários genes que contribuem foram identificados e os cientistas descobriram algumas maneiras do parasita interromper a função normal do sistema imunitário — mas ainda há muito para se aprender.

Uma coisa é clara: ter contraído malária uma vez não nos torna imunes para o resto da vida. E ensinar o sistema imunitário a combater a malária, como as vacinas precisam de fazer, é muito difícil.

Existe apenas uma vacina aprovada para a malária — a RTS,S, que foi lançada pela primeira vez no Malawi em 2019. Em ensaios clínicos, a vacina preveniu cerca de 40% dos casos de malária — e apenas 30% dos casos mais graves. Após três anos, a eficácia diminui ainda mais.

Isso é muito, muito menor do que a taxa de sucesso das vacinas para a maioria das outras doenças da primeira infância. A vacina contra o sarampo, por comparação, é 97% eficaz, e a vacina contra a varicela previne 85% dos casos e quase 100% dos casos graves.

Mas mesmo uma redução de 30% pode fazer uma grande diferença, por isso esses resultados foram suficientes para sugerir que a RTS,S deveria ser implementada em grande escala, como disseram os autores de um enorme ensaio clínico de 2015, como “um meio adicional para controlar a malária enquanto a próxima geração de vacinas contra a malária está a ser desenvolvida”.

Uma vacina de RNA contra a malária

Eis como muitas vacinas tradicionais funcionam: somos expostos a uma versão do agente da doença, morto ou enfraquecido para que não se fique muito doente. O nosso corpo combate-o com sucesso, criando imunidade.

O último ano — e a pandemia da Covid-19 — permitiu que uma nova abordagem às vacinas chegasse ao conhecimento público. As vacinas Pfizer/BioNTech e Moderna que se provaram tão eficazes contra a Covid-19 usam RNA — as instruções que as nossas células usam para produzir proteínas. Em vez de se injectar um vírus morto, as vacinas de mRNA injectam um conjunto de instruções para as células do próprio corpo. O corpo segue as instruções e imprime proteínas-chave — e depois monta uma resposta imunitária a essas proteínas desconhecidas. Esta é a inovação na qual a nova vacina contra a malária se baseia (com uma ligeira diferença; mais sobre isso abaixo).

No caso da malária, uma vacina de RNA pode ter vantagens significativas sobre as abordagens das vacinas convencionais. Infectar alguém com malária não lhe dá uma imunidade muito boa contra a malária devido às formas como o parasita interfere com o nosso sistema imunitário e, em particular, com as células do sistema imunitário que nos ajudam a “lembrar” de infecções passadas e a responder-lhes.

Mas com uma vacina de RNA, é possível fazer algo muito mais preciso: descobrir exactamente face a quais proteínas queremos treinar a resposta do sistema imunitário, e injectar apenas essas, de uma forma que, esperamos, crie uma memória imunológica duradoura.

A vacina da malária a ser desenvolvida pelo grupo da Escola de Medicina de Yale é aquilo a que se chama de plataforma de RNA  auto-amplificador [Self-amplifying RNA] (saRNA). Do modo como uma vacina de saRNA funciona, o que é injectado não são apenas instruções para fazer a proteína que queremos expor ao sistema imunitário, mas também as instruções para fazer mais da própria vacina. Isto tem algumas vantagens acrescidas face à plataforma de mRNA usada para as vacinas contra o coronavírus.  

Por um lado, deverá ser fácil fabricar milhões de doses — cada pessoa precisa apenas de uma dose muito pequena, pois esta irá replicar-se no local da vacinação, e a mesma coisa que a faz replicar-se nas células injectadas facilita a replicação no laboratório e a replicação para a produção comercial.  

Em segundo lugar, não deverá ter os requisitos de cadeia de frio das vacinas de mRNA. O co-inventor Richard Bucala, em Yale, disse-me que deveria ser possível armazenar a vacina num frigorífico [Br. geladeira] normal (ao contrário das vacinas Moderna e Pfizer/BioNTech — uma nova investigação sugere que estas podem ser armazenadas em frigoríficos por um curto prazo e os frigoríficos ultrafrios são necessários apenas para armazenamento a longo prazo, mas mesmo isso representa grandes desafios logísticos em países em desenvolvimento).

Em 2018, a equipa testou essa abordagem da malária num rato modelo e chegou a resultados impressionantes. Desde então, fizeram uma parceria para estudos posteriores com a Universidade de Oxford.

Na época, a investigação não teve grande visibilidade, mas quando a patente foi concedida em Fevereiro, ganhou muito mais publicidade.

“Este trabalho já dura há quatro ou cinco anos”, disse-me Bucala. “No entanto, as exigências da pandemia permitiram que as agências reguladoras e o público aceitassem muito mais o RNA”.

Agora que as vacinas de mRNA estão à vista do público, os investigadores estão entusiasmados com as suas aplicações para todos os problemas, desde a gripe sazonal até ao cancro [Br. câncer] — e há muito mais interesse público em investigações como esta.

Quero assumir aqui a posição difícil de moderar esse entusiasmo sem o desencorajar inteiramente. Vacinas de RNA são mesmo, mesmo fantásticas. Abordagens como esta são promissoras, e os resultados em modelos ratos são alguns dos melhores resultados em modelos ratos que já vi.

Mas muitas coisas sobre a imunidade não se transferem tão bem quanto gostaríamos dos modelos ratos para as pessoas. E as vacinas de saRNA para seres humanos ainda não foram desenvolvidas com sucesso em lugar nenhum. Como Derek Lowe afirmou na revista Science, “É um objectivo muito ambicioso, mas vale a pena tentar”.

Uma vacina altamente eficaz contra a malária provavelmente ainda está muito distante, com montes de enormes obstáculos técnicos pela frente — e no mundo frustrante da farmacologia, nenhum resultado a partir de ratos é digno de grande confiança. Mas tentar muitas abordagens diferentes é a maneira de, eventualmente, vencermos a malária, embora muitas delas não venham a ser aprovadas. Este projecto merece muitíssimo investimento e mais trabalho, e espero que tenha sucesso.


Publicado originalmente por Kelsey Piper na Vox, a 3 de Março de 2021.

Tradução de Rosa Costa e José Oliveira.

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